ドコサヘキサエン酸による大腸発ガン抑制に関する研究
国立がんセンター研究所　がん予防研究部　高橋真美

1　はじめに大腸ガンの発生には食事等のライフスタイルが大きく影響することが知られている。近年摂取する脂肪の種類によりガン発生に対する影響が異なることが明らかにされてきた。動物実験では、牛脂及びｎ-6系多価不飽和脂肪酸が多いコーン油やサフラワー油が大腸ガンや乳ガンを促進することが報告されている。
一方、ｎ-9系一価不飽和脂肪酸が多いオリーブ油やヤシ油、ｎ-3系多価不飽和脂肪酸の多く含む魚油には発ガン促進作用がないことが示され、魚油に関しては、かえって発ガン抑制的に作用することがわかってきた。魚油に多く含まれるDHAは、EPAと同様に、血中脂肪低下作用や抗血栓作用を持ち、さらに学習機能向上作用、網膜反射能向上作用等、脳や網膜で重要な生理活性を有する脂肪酸である。マグロの眼窩脂肪より高純度に精製されるようになり、健康食品として販売されているほか、医薬品としても検討されている。

2　DHAの大腸発ガン抑制効果
1)DMHで誘発されるラット大腸のACFの抑制ACF；大腸線腫症や大腸ガン患者の大腸粘膜にはACFが高頻度に存在する。DMHにより誘発した大腸ガンラットにDHAを投与した群ではACFの発生と増殖の両方に対して抑制効果を持つことが分かった。
2)AOM誘発ラット大腸発ガンの抑制
3)加熱食品中に存在する大腸発ガン物質（PhIP）により誘発されるACFの抑制
4)Apcノックアウトマウス（ヘテロ接合対）における腸ポリープ発生の抑制DHA3％添加飼料を投与したところメスでは腸ポリープの発生数が基礎食群の31％にまで減少した。

3　DHAの大腸発ガン抑制メカニズムについて
1)プロスタグランジン産生阻害
2)発ガン物質の代謝活性化の阻害
DHAの摂取により活性化型発ガン物質の生成が抑えられ、その結果、PhIP等のDNA付加体レベルが減少し、大腸のACFや腫瘍の発生個数の減少に寄与すると思われる。
3)誘導型一酸化窒素合成酵素の誘導阻害
一酸化窒素（NO）の過剰な生成はDNA損傷を引き起こしたり、血管新生を誘導したりして、発ガンに対して促進的に働く。DHAは一酸化窒素合成酵素の誘導を抑制することよりNO産生を抑制し、発ガンに対して抑制的に働いている可能性がある。
4)コレステロール合成系阻害によるRas蛋白質のファルネシル化阻害
ｎ-3系多価不飽和脂肪酸投与によりコレステロールレベルも低下するので、ステロイドホルモンや胆汁酸の産生にも抑制的に働き、発ガンを減少させることが考えられる。
5)その他
DHAは細胞膜の流動性を変えたり、細胞膜表面抗原や接着分子の発現を抑制したり、ホスホリパーゼA2やプロテインキナーゼA及びCの酵素活性を変化させたりする事が報告されている。更に、ホルモン産生の調節にも関与している。これらの作用もDHAの発ガン抑制機構に寄与している可能性がある。

4　まとめ
DHAは様々な生理活性を持っており、その作用メカニズムは1つではなく複雑である。DHAあるいは魚油は、発ガン抑制以外にも、潰瘍性大腸炎やクローン病、高脂血症、高血圧、自己免疫疾患、痴呆症等の改善に用いることが試みられており、健康を保つための重要な食品成分の1つとして注目されている。ｎ-3系多価不飽和脂肪酸の摂取が少ない欧米型の食生活が中心となってきた現代において、DHAは広く疾患を予防するものとして、その効果が期待されている。

●食餌性脂肪酸と大腸癌／ランズ賞受賞講演
秋田大学医療技術短期大学部　成沢富雄
高脂肪食が癌の発生を促進すると考えられ、それは欧米型癌の代表である大腸癌と乳癌で特に研究されてきた。脂肪の種類すなわち構成脂肪酸の違いが注目され、ω6脂肪酸は癌を促進、ω3脂肪酸は抑制するとする仮説が証明されてきた。ラットを使った実験ではω6/ω3比が5.0あるいは3.0によって大腸発癌を十分に抑制することを示唆している。過剰な脂肪の摂取を避けるとともに、ω3脂肪酸の摂取の増加に心がけるべきである。

●血管内皮細胞のプロスタサイクリン産生に及ぼすEPAおよびDHAの効果
東北大学大学院・薬・病態分子薬学　山崎研ほか
EPAおよびDHAによる抗血栓作用は、血管内皮細胞のPGI3の産生増加がその一因になるものと考えられる。

●母獣のアルコール飲用が出生仔に与える影響に対するDHAの修飾作用について
東海大学医学部・環境保健学・地域保健学　古屋博行ほか
母体が妊娠中にアルコールを飲用することにより、出生仔に学習・行動での中枢神経障害が認められている。一方、不飽和脂肪酸のDHAは学習能を向上させ情動を安定させる等の効果が報告されている。そこで妊娠ラットにアルコールと同時にDHAを投与し、出生仔の学習行動、自発行動、脳生化学について検証した。

●日本人の結腸がん死亡率と脂肪酸摂取の相関分析
国立健康・実践女子大・川崎医療福祉大　辻啓介ほか
日本人における結腸癌の増加は、脂肪摂取量の増大に伴って加速的に起こり結腸癌脂肪率に関与している。1952年から1995年の脂肪酸摂取量は飽和脂肪酸（S）が3.5倍、１価不飽和脂肪酸（M）が3.9倍、多価不飽和脂肪酸（P）が2.1倍に増加した。データの中で脂肪率ともっとも高い相関を示したのはP/S比率であった。

●抗癌剤誘発脱毛に対するDHAの抑制効果の選択性
岡山農大・相模中央研究所・ミュンヘン大学医学部　高畑京也ほか
細胞周期依存性の抗癌剤であるAraCおよびVP-16によって誘発された脱毛に対してはDHAの抑制効果が認められた。一方、細胞周期非依存性のエンドキサン誘発脱毛に対しては無効であった。このことより、DHAの作用発現には細胞周期の関与が示唆された。

●健康学童の脂肪酸組成からみた食事傾向
下関市立中央病院小児科　永田良隆
1996年4月〜8月に下関市健康学童9〜12才101名の血漿脂肪酸組成を検討した結果、n-3/n-6比が0.16±0.04であった。また、アトピー性皮膚炎の小児が0.18、同成人が0.18で今回の学童と同様の傾向であった。以上より、健康児の食生活は完全に欧米化してしまい、和食の原型を留めていない。この傾向はアトピー患者においても同様である。したがってアトピー患者だけが特別の食事をしているわけではなく、たまたまアレルギー体質傾向の強い人が発症しているに過ぎないことを示唆している。それ故にアトピー性皮膚炎などアレルギー性疾患を減少させるには和食中心のn-3多価不飽和脂肪酸優位な食生活に戻す必要があることを強調したい。

●近視者の視力に及ぼすDHAパンの影響
小見川眼科・株式会社スゴウ・農林水産省食品総合研究所　高橋英敏ほか
視力低下で受診した4才から22才の27名を対象に300mgのDHAを含有するパンを一日一個摂取して2週間後、4週間後の視力測定をした結果、散瞳下の調節麻痺後の視力が改善したもの11名であった。そのうち両眼とも改善したもの7名で、無散瞳下でも視力改善したものは4名であった。

●DHA投与による脳内脂肪酸の組成変化と記憶学習に対する効果
島根医大第一生理・神戸大学医学部・ハリマ化成　蒲生修治ほか
DHAの記憶に対する作用の機構を解明するために、脳内の脂肪酸組成と過酸化脂質レベルを測定し迷路課題の成績との関連性について検討した。その結果、DHA投与群において優位な成績の向上とDHAの優位な蓄積が認められた。大脳皮質および海馬は記憶の形成に深く関与する部位である事はよく知られている。本研究では両部位でのDHAの増加が認められた事により、DHAはこれらの部位における記憶の形成に何らかの作用を持つと考えられた。またDHAの過酸化脂質レベルの違いからDHAは大脳皮質と海馬では異なる機構で作用している可能性が示唆された。

●未熟児・新生児におけるDHA値について
県立岐阜病院新生児科・岐阜大学小児科・岩佐マタニテイー　加藤智美ほか
近年、DHAの新生児・乳児の脳・網膜の発達や機能的役割に及ぼす影響に関する研究が盛んに行われるようになり、DHAの十養成が明らかになってきた。今回我々は未熟児・新生児のDHAの値の推移および乳児・学童のDHAの値について調査・検討を行った。その結果、出生体重別にみると生後２週間以内では1500g未満児は0.473（±0.165）、1500g以上2500g未満児は0.545（±0.158）、2500g以上児は0.648（±0.119）と出生体重が少ないほどDHA値が低値であった。DHA値が3.0以下の症例は生後2週間以内で2例みられ、1例は在胎30週・出生体重1417gの男児で脳室周囲白質軟化があり、もう1例は在胎32週・出生体重1946gの男児であった。ペルオキシソーム欠損症のZellweger syndromeではDHAは低値をとり、DHAの神経系の発達に及ぼす影響も示唆されている。

●神経芽腫細胞（Neuro 2a）に対するDHAの影響
岡山大学農学部　国沢彰子ほか
近年魚油由来の高度不飽和脂肪酸であるDHAの神経機能活性化が注目されている。今回我々はマウス由来の神経芽腫細胞（Neuro 2a）を用いて神経分化へのDHAの影響およびその作用機序について検討した。その結果、
1）Neuro 2a細胞にDHAを処理すると神経突起形成が促進された。
2）DHAの神経突起形成には細胞内cAMP上昇やカルシウム−カルモジュリン系の活性化は関与していないことが示唆された。

●糖負荷試験（75g oGTT）と血中カテコラミン濃度に対するDHAの効果
富山医科薬科大第一内科　澤崎茂樹ほか
精神的ストレス下にある医学生15名を2群に分けて糖負荷試験（75g oGTT）と血中カテコラミン（epinephrine, norepinephrine, dopamine)濃度に対するDHAの効果を調べた。その結果、精神的ストレス下においてDHA投与によりnorepinephrine濃度が服用前より優位に低下した。ストレスが関与するといわれる高血圧症や虚血性心疾患の治療に役立つ可能性がある。

●ω-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）の抗動脈硬化作用ー脂質過酸化物の役割
千葉市立病院内科　寺野隆
ω-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）に抗動脈硬化作用のあることが知られる。その機序を血管平滑筋細胞増殖抑制面より検討し、PUFA由来過酸化物の産生もふまえて考察した。大量の過酸化脂質がcytotoxicに働く事は良く知られるがω-3多可不飽和脂肪酸より産生される少量の過酸化脂質が増殖抑制、COX活性化などを介して抗動脈硬化作用を発揮する可能性が示唆された。

●DHAと血栓形成−PITモデルを用いて−
浜松医大薬理学　中島光好ほか
フィッシュオイルは多くのEPAとDHAを含んでおり、血栓性心血管病変に有効であると報告されている。純度の高いDHAを用いてDHA負荷による血栓形成への影響を検討した。DHA負荷によりEx-vivoでの全血血小板凝集を抑制し、さらにトロンボキサン産生をよくせいしたことが、血栓形成の抑制に大きな役割をしていることが考えられたが、DHAは幕の流動性、受容体の親和性、イオンの透過性、細胞変形性、酵素活性などを亢進させ、さらに血小板粘着抑制作用といった多彩な硬化を持っており、DHAの抗血栓作用はこれらが複合的に関与していると思われる。

●�U型糖尿病モデル（OLETF）ラットの耐糖能インスリン感受性に及ぼす食餌脂肪酸の影響
名古屋市立大学薬学部・お茶の水女子大学理学部　山下徹ほか
牛脂群、サフラワー油群に比べシソ油群で、牛脂群に比べ魚油群で優位にインスリン感受性が上昇していた。また血清中のコレステロール量は牛脂群、サフラワー油群に比べシソ油群、魚油群で優位に低かった。また、魚油群では他の食餌群に比べ精巣上体の脂肪体組織重量が優位に低かった。長期にわたるn-3系列食餌脂肪酸の摂取は・型糖尿病モデルラットのインスリン感受性を上げることがわかった。

●フリーラジカル（活性酸素）傷害における過酸化脂質の生理的役割
名古屋大学薬学部　奥山治美
「過酸化脂質をつくりやすいn-3系脂肪酸はとりすぎないように」という栄養指導は間違いであり、n-6/n-3比率を下げることによってフリーラジカル病は抑えられることが証明されている。リノール酸（n-6）の過剰摂取は細胞のアラキドン酸を増やし、それ由来のエイコサノイドをアンバランスに過剰に作らせる。これが虚血・炎症を促進する。一方n-3系列はリノール酸代謝を競合的に抑制し虚血・炎症を抑える。すなわち、体内では自動酸化能の不安定なn-6系列がフリーラジカル（活性酸素）傷害を促進し、空気中では不安定なn-3系列が抑制する。
リノール酸系→虚血、炎症→フリーラジカル→老化→ガン化、動脈硬化
また、同氏は脂肪酸バランスについて、n-6/n-3比の上昇にともなう欧米型ガンの死亡率、アレルギー患者数の急上昇している現状から、学会でも論議を重ね、内外の専門家の意見とともに、欧米型ガンなどの予防のためには、
1)脂質エネルギー比率を20％程度とする
2)リノール酸摂取量を大幅に減らすこと
3)若年層のn-3系列脂肪酸の摂取増を勧めること
の3点で意見が一致した。n-6/n-3比の推奨値は2で受け入れられた。国際学会（ISSFAL）前会長のLeaf教授は2〜1を推奨している。と発表しています。また、この中で植物油脂の有害性についても述べています。

●新生ラットにおけるｎ−3系列多価不飽和脂肪酸の生理的意義
明治乳業　栄養科学研究所　米久保　明得
新生ラットに対して母乳レベルのDHAを与えたときの生理的意義を確認する研究を行ってきた。離乳直後のラットでは魚油摂取により肝臓中のDHAレベルが増加した。母乳中のDHAレベルは魚油摂取により有意に高かった。胎児および仔ラットの肝臓および脳中DHAレベルも魚油摂取により有意に高かった。仔ラットの学習能力は魚油摂取の方が優れていた。母乳レベルのDHAを母体経由で胎児に与えることは、その後の肝機能を悪化させず、食事由来のDHAの直接取り込みが増加し肝臓および脳中のDHAレベルを高め、出生後のラットの脳の機能改善のために重要な役割を果たす物と考えられた。

●ラット脳虚血に対するDHAエチルエステルおよびリン脂質体の効果
昭和薬科大学・相模中央研究所　大滝博和ら
降圧薬の普及により脳血管障害による死亡率は減少しているが、生活様式や食生活の欧米化にともない、脳動脈硬化を基礎とした脳虚血性疾患はむしろ増加傾向にある。脳虚血性疾患に対する多価不飽和脂肪酸の効果を明らかにすることを目的とし、ETA，EPA，DHAの前投与による脳虚血に対する効果を検討し、DHAがラットの脳虚血モデルに対し予防的効果を有する事を見い出した。DHAの脳虚血に対する効果はエステルおよびリン脂質誘導体にかかわらずDHA本体によるものと考えられる。

●青年の食習慣が血清脂質に及ぼす影響
広島文教女子大学・名古屋市立大学薬学部・広島県安佐医師会・福山大学工学部　鎌田澄江ら
青年の摂取脂肪酸総量は56gで魚食（35g）やベジタリアン（47g）に比べてやや多かった。ｎ-6/n-3比はベジタリアンが最も高く（10.4）青年が（4.95）魚食（1.30）の順であった。血清中のアラキドン酸の占める割合はベジタリアンが12％で最も高かった。ベジタリアンではn-3系列脂肪酸の摂取が殆ど見られないことが影響し、リノール酸からアラキドン酸への変換を促進したと考えられる。

●慢性腎不全透析患者の食事脂肪酸と血清脂質レベルの検討
東京家政学院短期大学・東京医科大学腎臓科　金沢良枝ら
慢性腎不全の透患者の食事療法を脂質栄養学面から検討した。透析患者22名、CAPD患者36名。
透析患者の脂肪摂取量は第5次日本人栄養所要量と比較して適切と思われたが、質的な面でα-リノレン酸やDHA、EPAなどのn-3系を増やし、リノール酸などのn-6系を減らす必要があると考えられた。

●腎不全患者に対するn-3系多価不飽和脂肪酸の栄養指導
増子記念病院臨床栄養課・内科　猪飼久美ら
腎不全期においては、動脈硬化性疾患を呈しやすく、血清脂質のコントロールは大変重要となる。n-3系多価不飽和脂肪酸は血清脂質代謝異常の改善に有効であり摂取脂肪酸について食事指導を深める必要性を認識した。患者への栄養指導によりn-3系多価不飽和脂肪酸の知識は向上したが、使う側の認識度は低く、我々栄養士が積極的で頻繁な栄養指導を実施し患者の理解を促する必要がある。

●ドコサヘキサエン酸（DHA）による神経細胞死抑制作用
岡山大学農学部・ミュンヘン大学医学部　高畑京也ら
再生不能の神経細胞が何らかの障害により過剰に死ぬと痴呆患者などの神経機能障害が誘発される。坑痴呆作用が期待されるDHAの神経細胞死抑制作用を神経細胞のモデル細胞であるPC12細胞を用いて検討する。結果、エトポシト添加により、濃度依存的な細胞死が誘発され、またDNAの断片かが検出された。これに対し、DHAはシクロヘキシミドと同様に濃度依存的な細胞死抑制作用を示した。K-252aで誘発した細胞死に対してもDHAは抑制作用を示した。PKC非感受性のジメチルスフィンゴシンで誘導した細胞死はDHAで抑制された。
結論、DHAは少なくともPKCの関与する神経細胞死誘発機序に対し、抑制的に作用することが示され、坑痴呆作用の一部が示唆された。

●妊娠中毒症の母親における細胞膜脂肪酸組成の変化と子宮内胎児発育遅延
神戸大学医学部産科婦人科学教室・奈良県立医大産科婦人科学教室　西島光浩ら
妊娠中毒症母児の赤血球膜脂肪酸組成と赤血球変形能を分析し子宮内胎児発育遅延発症との関わりを検討した。結果、妊娠中毒症群の母児に認められる赤血球膜中のn-3系多価不飽和脂肪酸量の低下は赤血球変形能を低下させる結果、子宮胎盤循環障害が起き、子宮内胎児発育遅延発症の一因となっている可能性が考えられた。

●脳卒中易発症性ラットの寿命に及ぼす食用油の影響
名古屋市立大学薬学部　黄敏昭ら
ラットの餌に油脂を5〜10重量％の割合で加え、脳卒中易発症性ラットの寿命に及ぼす食用油の影響を調べた。
結論　脳卒中ラットの寿命を指標とした食用油の安全性
◆寿命延長効果を示し安全なもの高ＤＨＡ魚油・エゴマ油
◆n-6/n-3比が高くエゴマ油（紫蘇油）に比べ10％前後の寿命短縮効果をしめすもの
大豆油・高リノール酸紅花油・発酵油・ラード
◆脳卒中促進因子を含むと考えられ、エゴマ油に比べ40％前後の寿命短縮効果をしめすもの
菜種油・高エルカ酸菜種油・月見草油・高オイレン酸紅花油・高オイレン酸ひまわり油等

●Sameline Grimsgaardら（ノルウエイ）
DHAは血清トリグリセリド濃度を低下させHDL−コレステロール（善玉）濃度を顕著に増加させる。EPAと異なる影響を与える。

●G.S.Rambjorら（アメリカ）
DHAはHDLの代謝に対してEPAにはない特異的な作用をする。魚油投与によるLDL増加はEPAによる。

●T.Raynerら（オーストラリア）
EPAとDHAの腎臓内のレベルを上昇させることによって高血圧症進展時（1MO）と高血圧症完成時（4MO）の先天性高血圧ラットの末期腎不全を防ぐことが明らかになった。

●R.Groscolasら（フランス）
EPAとDHAの投与により、異なる脂肪酸の高脂肪食摂食で誘導される腹腔内の肥大を制限することが出来る。その制限はDHAのみの場合がより効果的であった。

●Norman Salemら（アメリカ）
アルコール濫用により脳内や網膜のDHAレベルが下がり、オメガ3の欠乏症が生体内でも発祥することが明らかになった。ヒトの研究からアルコールによる必須脂肪酸の異化を非常に促進することが示された。

●R.J.Pawloskyら（アメリカ）
アカゲザルにおいて中程度のアルコール消費は脂質酸化レベルを上昇させ、最終的に血漿リポタンパク質・肝臓・赤血球および神経組織の高度不飽和脂肪酸量の減少を招く。

●K.S>Bjerveら（ノルウエイ）
血漿リン脂質におけるDHAの濃縮に対してDHAの食事による取り込み濃縮は効果的であるが、1日に何本もタバコを吸う場合は濃縮に効果がなかった。 未熟児の母親や喫煙する母親では脂肪酸の代謝が変化することを示している。

●D.Raederstorffら（スイス）
激痛モデルにおける効果はDHAの方がEPAよりも効果があった。

●K.Solumら（ノルウエイ）
幾つかのヒトのガン細胞系がDHAやEPAに対して敏感であること見出した。

●E.Stragliottoら（イタリー）
疫学的研究によってオメガ3脂肪酸の多い食事をとっているエスキモーにおいてタイプ�U型糖尿病とischamic心臓病の低い発生率が実証された。非インシュリン依存性糖尿病患者へのDHA・EPAの投与は糖代謝に否定的な影響を与えなかった。

●Xi Qian Liuら（アメリカ）
ラットを使ったテストでDHAの投与と記憶効果とは正の相関があり投与量に依存的であった。

●David Kyle（アメリカ）
DHAは神経・網膜組織だけでなく新造組織にも高濃度に存在する。DHAレベルの低下はペルオキシゾームの疾患・老人性痴呆症・パーキンソ ン病・精神分裂症・晩発性運動障害・重金属毒性・色素網膜炎等により生じるものも含めて多くのタイプの神経機能障害に関与している。幼児期での脳が活発に成長する時期ではαリノレン酸による体内合成では成長するDHAの要求量を満たすことは出来ない。

●Pnina Greenら（イスラエル）
DHAの羊膜内注射を子宮内必須脂肪酸欠乏や胎児の成長延滞の予防に対する適用について検討中である。

●William E.Connorら（アメリカ）
妊娠中の女性にDHAの豊富な食事をわずか９週間与えるだけで新生児のDHAレベルを大きく上昇させることが出来る。

●Mnique D.M.AIら（ニュージーランド）
現在妊娠した女性の食事には胎児への供給を保証するだけのＤＨＡを含んでいないため、母体のDHA摂取を増やすことは母子双方にとって有意義である。経産婦ではその回数が増すに従って血漿中のDHAインデックスが低下し新生児のDHA状態を適正値以下に悪化させる。

●Ricardo Uauyら（チリ）
DHAは乳幼児において必須脂肪酸と考えるべきである。ペルオキシゾーム異常や色素性網膜炎など脂肪酸鎖長延長活性や不飽和活性化を先天的に欠いている患者にとって必要であろう。

●M.A.Crawford（イギリス）
妊娠中においてドコサヘキサエン酸（DHA）・アラキドン酸（AA）は細胞構造の発達に必要である。第一条件は受胎前の3ヶ月である。妊娠中胎児の血流中ではDHAとAAの割合が高いが未熟児の場合は反対にリノール酸が多い。現在使用されている脂質栄養の処方はリノール酸に偏っているがこれは未熟児には不適切である。人工栄養で育った子供は母乳で育った子供に比べDHA含有量が少なく、未熟児として人工栄養で育った子供のIQは母乳に比べて8才の時点で8ポイント少ない。